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一念放下，万般自在——能否训练自己去“遗忘”疼痛

肖晓^*

复旦大学神经生物学研究所，上海 200032

摘要

1994年国际疼痛学会(IASP)明确定义：疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验。这个定义赋予疼痛两个方面的意义：感觉分辨(sensory discrimination)和情绪体验(affective dimensions)。与躯体的其他感觉不同，除了生理上的感觉分辨，痛觉的另一个显著特征就是还伴随着强烈的情绪反应。常言道：“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，相信很多人都有过这样的经历：当我们接受到伤害性刺激之后，不仅会很快感受到生理上瞬时的疼痛，并去记住这次疼痛，而且对于这个疼痛的记忆或许会存留很多年[1]。甚至有这样的病例：在导致伤害性疼痛的生理创伤完全愈合之后，慢性疼痛感受仍会持续存在，有一部分患者还会不断地重复回想疼痛时的经历，并一直生活在创伤后应激障碍综合症(post-traumatic stress disorder symptoms)的阴影中，这让他们的生活质量受到很大程度的损害。
现有研究证据表明，发生于脊髓和大脑的中枢敏化(central sensitization)会促进受到伤害性刺激后疼痛感的长期维持，并且外周和中枢敏化都会引起在原发组织损伤范围之外的疼痛，以及牵涉痛和痛觉过敏。而持续的慢性疼痛会让患者产生比生理性疼痛更强烈的不适感、疼痛感，甚至恶性情绪，如紧张、恐惧、厌世等，这对患者及其整个家庭生活都会造成极不良的影响。如果疼痛持续发展，中枢神经系统很可能会出现各种生理性改变，包括形成可塑性变化，导致形成慢性顽固性疼痛。在临床上，慢性顽固性疼痛患者通常还伴有更为严重的恶性情绪问题，如焦虑、抑郁、自杀倾向等，这些情绪反应会与生理性疼痛形成恶性循环，让疼痛感大大增强。因此生理性疼痛和中枢神经系统的功能变化息息相关。
神经可塑性是学习、记忆、疼痛以及情绪变化的基础，涉及学习记忆和疼痛中的神经生理性变化可以导致“适应不良型”学习过程，这一过程可能会发展为慢性痛，例如，曾遭受过严重生理和心理创伤的患者很可能会随着痛记忆的加深巩固渐渐发展为慢性顽固性疼痛。如果这种持续性疼痛的诱因是痛记忆本身，那么若是患者突然发生失忆症，是否有可能导致疼痛感的减弱，甚至达到无痛状态呢？这里介绍一篇具有启示性的报道：2007年Daniel S. Choi等人在疼痛学权威杂志《Pain》上介绍了两个病例，他们都是在不同原因导致的失忆症发生之后，疼痛感显著降低，并且对于阿片类镇痛药的需求也显著地减少[2]。
病例1：47岁家庭妇女，接受过10次以上的剖腹手术，有10年的慢性腹痛的病史，在入院前曾接受每小时2 mg的吗啡硫酸静脉注射，并使用大剂量的自我控制给药的吗啡镇痛泵进行止痛。她以补充肠外营养和控制疼痛的目的而入院进行为期12个月的治疗。患者在入院期间出现包括败血症、肺栓塞、小肠梗阻、持续性呕吐和慢性腹痛等不良反应，需要使用大剂量的阿片类药物。尽管持续使用阿片类药物，但在这段时期内此患者仍抱怨疼痛感非常严重，在满分为11分的标准下，其自我疼痛评分为8 ~ 10分。在12个月内，她曾发作过至少5次癫痫，其中一次被送入ICU进行气管插管机械通气，之后表现出嗜睡症状。为了更好地评估其精神状态，对她进行了3天的完全阿片戒断治疗，CT扫描结果显示并未发生颅内病变。随着患者嗜睡症状减轻，她表现出严重记忆缺失，完全不记得12个月的住院经历。精神病学和神经学评估结果显示，她对过去事件的长时程记忆完好无损，并且认知功能也恢复。虽然她在刚清醒时对自己所处的时间和地点感到惊恐，但却没有表现出原先典型的腹痛症状，也不再需要恢复使用阿片类药物镇痛，曾表现出的呕吐症状也完全消失了。待情况好转后，患者出院回家，6个月后，情况仍保持稳定。她对最近和远期的事件并未表现出失忆症状，有正常的认知，但无法回忆起自己长期住院治疗的经历。在满分为11分的疼痛测试中，她的自我疼痛评分降至1 ~ 2分。
病例2：57岁中年男性，有长达10年的严重下腰背痛及下肢痛的患病经历，曾接受多种镇痛治疗，如神经注射手术、激素、脊髓刺激、心理治疗和递增剂量的阿片类药物治疗等，但都无法达到满意的镇痛效果。入院后植入鞘内吗啡泵后，其腿部疼痛有所缓解，但鞘内吗啡剂量在入院后的半年内增加到了初始剂量的6倍以上(每日13.8 mg)。此后患者遭遇一起轻微交通事故，事故发生约一个月后，患者突发部分记忆丧失。由于发生失忆的时间距离交通事故的时间较远，因此不将交通事故考虑为记忆丧失的原因。脑部检查一切指标正常，因此具体记忆丧失原因不明。丧失的部分记忆中包括主治医师姓名、自己的工作和住所以及植入镇痛泵的病因。在镇痛泵内吗啡耗竭后的两个月内患者并未表现出疼痛加剧症状，因此在患者要求下取出了镇痛泵。8个月后患者依然仅有轻微疼痛反应。尽管有猜测认为，患者可能由于摔倒而伤及头部或是药物过量导致缺氧性脑损伤，但这种猜测并没有得到病理性证据的支持。此后，患者的失忆症状逐渐恶化，他无法记起自己的身份、亲人以及自己长年的腰背疼痛经历，同时，他不再抱怨腰背部或腿部疼痛，所有的阿片类药物彻底停用。两年后，患者恢复了部分记忆，并再次出现了腰背及腿部疼痛的症状，但并无恢复使用阿片类药物治疗的必要性。
上述两个病例都出现了严重的失忆症状，并且记忆的丧失与疼痛感的减弱有明显关联，同时都表现出阿片类药物依赖程度降低的情况，这让我们不得不思考这样几个问题：大脑究竟如何处理痛觉？痛觉记忆会对阿片类物质的使用和依赖有什么影响？那些会干扰记忆的措施对于缓解疼痛有怎样的作用？生理上的疼痛感能否通过对患者情绪的影响以及辅助心理学的治疗来得到缓解？
通常认为疼痛感是由实际部位的感受野接受到伤害性刺激而产生的，但其实情绪、记忆和心理因素同样也能影响痛觉的感受，幻肢痛(phantom pain)的病例就是表明记忆在痛觉中扮演重要作用的典型例子。并且有证据表明，疼痛感能促进未来的痛觉记忆，而且越强的疼痛感能在疼痛回忆中发挥越大的作用。现有的研究结果揭示，大脑的各个脑区确实在情绪、记忆和痛觉的相互联系中分工合作，发挥着不同的作用：初级体感皮层(primary somatosensory cortex)主要是负责编码伤害性疼痛的感觉组分，前扣带皮层(anterior cingulate cortex)主要负责处理疼痛的情感、情绪和恐惧组分，岛叶(insula)和杏仁核(amygdala)主要负责疼痛的记忆、感觉整合以及情感动机组分。
在研究记忆与慢性痛的关系时，对于记忆和阿片类药物的依赖和成瘾之间的研究也是不容忽视的重要一环。因为慢性痛患者通常还会表现出多种并发症，因此需要更周全的医疗护理和更多种镇痛类药物的使用，甚至在很多慢性痛患者中都存在阿片类镇痛药物的滥用的情况。之前提到的两名患者出现严重记忆力丧失的同时，也表现出明显的痛觉抑制以及阿片类药物依赖降低的情况，这就提示我们，疼痛、阿片类药物的依赖以及形成记忆的生理学机制可能是通过相同的神经信号通路。已有证据显示，记忆的形成和成瘾的建立在脑中很可能是通过相关谷氨酸能神经元建立的突触可塑性来介导的，并且成瘾模型已作为一种研究学习记忆的行为模型于2002年被建立。但在大脑中学习记忆与阿片类药物依赖的关系仍然很复杂，其中包含了奖励机制、动机整合机制和决策机制等等，并涉及多个脑区，如海马(hippocampus)、皮层(cerebral cortex)、纹状体(striatum)和杏仁核等，仍需要进行深入的研究。
遭受过长期剧烈疼痛折磨的患者在其伤痛部位接受治疗后，甚至生理上的伤痛已经愈合后，仍可能建立疼痛记忆，并且疼痛的初始记忆也会随着由疼痛感带来的情绪变化而加深加剧，继而让这种疼痛记忆变得更鲜活更强烈。前述两个病例的患者所经历的却是逆向的过程，他们很可能是通过记忆的改变来影响疼痛的感受。两名患者都经历了突发的失忆，同时在没有任何影像学可检测的生理性改变的情况下，出现了疼痛感的缓解甚至达到完全不疼痛的状态。这就提示我们大脑不同脑区的激活，以及神经元上不同受体的变化，如影响阿片类药物的大麻素受体的激活与分布改变，都可能影响到疼痛在脑中的处理、痛觉相关的情绪的建立和痛觉记忆的产生。而我们或许可以通过药物，如大麻素受体的激动剂，或是通过模拟癫痫放电的电休克疗法(electroconvulsive therapy, ECT)，来影响神经元的激活，同时抑制突触可塑性的建立，让特殊的学习记忆过程受到干扰，从而使得慢性痛的症状得到缓解。
Herta Flor通过对幻肢痛和疼痛在大脑中的处理过程的分析，提出了通过训练自己去“遗忘”疼痛的设想[3]。综合之前的多项研究，可以得出防止疼痛记忆形成的4个切入点：首先，必须尽可能早地通过药理学和心理学的干预手段对慢性痛进行预防，只有越早的预防，才能越有效地避免疼痛记忆的形成；其次，当生理上的伤害性刺激出现时，如截肢治疗后、病例1出现腹痛或病例2出现腰背腿痛，大脑皮层或其他痛觉处理相关脑区会出现激活或重组(reorganization)，这些激活和重组在未来可以尝试通过使用药物(如抑制性受体GABA的激动剂或兴奋性受体NMDA的拮抗剂)来进行有效的抑制；第三，通过心理学上的感觉描述训练能够使幻肢痛有效降低，那么让患者接受经过特殊设计的心理训练，或许能成为改善慢性痛症状的有效方法；第四，通过研究不同脑区的激活重组机制，如发现其中是通过哪种神经递质进行激活、什么受体兴奋起作用、或是通过怎样的激酶通路进行传导，然后可以使用有针对性的抑制剂来对脑区的激活重组进行控制，来达到缓解疼痛的目的。
研究疼痛的机制和慢性痛的治疗方法，除了可以最大程度缓解患者的病痛、改善患者及其家人的生活质量外，还能减少不必要的药物和医疗资源消耗。过去，我们对于疼痛的研究更多局限于感觉分辨成分的传递处理机制，因而针对涉及情绪体验的慢性疼痛的治疗手段非常有限。尽管心理学干预在这一方面有诸多尝试，但受限于我们对于心理因素如何参与其中的机制所知甚少，其效果也因人而异难以预测。而现在，认识到存在于慢性痛与学习记忆之间的相关性为生理学心理学联合疗法指出了一个很有前景的新方向。虽然我们对大脑的认知还有限，并且通过心理学和生理学方法从中枢层面来控制疼痛的研究尚处于起始阶段，但随着我们对于疼痛在大脑中处理机制的研究、对于学习记忆机制的研究、以及对于痛相关情绪形成机制的研究继续深入，我们有理由相信总有一天我们会攻克慢性痛这个难题，为广大饱受疼痛困扰的患者带来福音。

一念放下，万般自在——能否训练自己去“遗忘”疼痛

肖晓^*

复旦大学神经生物学研究所，上海 200032

Abstract

1994年国际疼痛学会(IASP)明确定义：疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验。这个定义赋予疼痛两个方面的意义：感觉分辨(sensory discrimination)和情绪体验(affective dimensions)。与躯体的其他感觉不同，除了生理上的感觉分辨，痛觉的另一个显著特征就是还伴随着强烈的情绪反应。常言道：“一朝被蛇咬，十年怕井绳”，相信很多人都有过这样的经历：当我们接受到伤害性刺激之后，不仅会很快感受到生理上瞬时的疼痛，并去记住这次疼痛，而且对于这个疼痛的记忆或许会存留很多年[1]。甚至有这样的病例：在导致伤害性疼痛的生理创伤完全愈合之后，慢性疼痛感受仍会持续存在，有一部分患者还会不断地重复回想疼痛时的经历，并一直生活在创伤后应激障碍综合症(post-traumatic stress disorder symptoms)的阴影中，这让他们的生活质量受到很大程度的损害。
现有研究证据表明，发生于脊髓和大脑的中枢敏化(central sensitization)会促进受到伤害性刺激后疼痛感的长期维持，并且外周和中枢敏化都会引起在原发组织损伤范围之外的疼痛，以及牵涉痛和痛觉过敏。而持续的慢性疼痛会让患者产生比生理性疼痛更强烈的不适感、疼痛感，甚至恶性情绪，如紧张、恐惧、厌世等，这对患者及其整个家庭生活都会造成极不良的影响。如果疼痛持续发展，中枢神经系统很可能会出现各种生理性改变，包括形成可塑性变化，导致形成慢性顽固性疼痛。在临床上，慢性顽固性疼痛患者通常还伴有更为严重的恶性情绪问题，如焦虑、抑郁、自杀倾向等，这些情绪反应会与生理性疼痛形成恶性循环，让疼痛感大大增强。因此生理性疼痛和中枢神经系统的功能变化息息相关。
神经可塑性是学习、记忆、疼痛以及情绪变化的基础，涉及学习记忆和疼痛中的神经生理性变化可以导致“适应不良型”学习过程，这一过程可能会发展为慢性痛，例如，曾遭受过严重生理和心理创伤的患者很可能会随着痛记忆的加深巩固渐渐发展为慢性顽固性疼痛。如果这种持续性疼痛的诱因是痛记忆本身，那么若是患者突然发生失忆症，是否有可能导致疼痛感的减弱，甚至达到无痛状态呢？这里介绍一篇具有启示性的报道：2007年Daniel S. Choi等人在疼痛学权威杂志《Pain》上介绍了两个病例，他们都是在不同原因导致的失忆症发生之后，疼痛感显著降低，并且对于阿片类镇痛药的需求也显著地减少[2]。
病例1：47岁家庭妇女，接受过10次以上的剖腹手术，有10年的慢性腹痛的病史，在入院前曾接受每小时2 mg的吗啡硫酸静脉注射，并使用大剂量的自我控制给药的吗啡镇痛泵进行止痛。她以补充肠外营养和控制疼痛的目的而入院进行为期12个月的治疗。患者在入院期间出现包括败血症、肺栓塞、小肠梗阻、持续性呕吐和慢性腹痛等不良反应，需要使用大剂量的阿片类药物。尽管持续使用阿片类药物，但在这段时期内此患者仍抱怨疼痛感非常严重，在满分为11分的标准下，其自我疼痛评分为8 ~ 10分。在12个月内，她曾发作过至少5次癫痫，其中一次被送入ICU进行气管插管机械通气，之后表现出嗜睡症状。为了更好地评估其精神状态，对她进行了3天的完全阿片戒断治疗，CT扫描结果显示并未发生颅内病变。随着患者嗜睡症状减轻，她表现出严重记忆缺失，完全不记得12个月的住院经历。精神病学和神经学评估结果显示，她对过去事件的长时程记忆完好无损，并且认知功能也恢复。虽然她在刚清醒时对自己所处的时间和地点感到惊恐，但却没有表现出原先典型的腹痛症状，也不再需要恢复使用阿片类药物镇痛，曾表现出的呕吐症状也完全消失了。待情况好转后，患者出院回家，6个月后，情况仍保持稳定。她对最近和远期的事件并未表现出失忆症状，有正常的认知，但无法回忆起自己长期住院治疗的经历。在满分为11分的疼痛测试中，她的自我疼痛评分降至1 ~ 2分。
病例2：57岁中年男性，有长达10年的严重下腰背痛及下肢痛的患病经历，曾接受多种镇痛治疗，如神经注射手术、激素、脊髓刺激、心理治疗和递增剂量的阿片类药物治疗等，但都无法达到满意的镇痛效果。入院后植入鞘内吗啡泵后，其腿部疼痛有所缓解，但鞘内吗啡剂量在入院后的半年内增加到了初始剂量的6倍以上(每日13.8 mg)。此后患者遭遇一起轻微交通事故，事故发生约一个月后，患者突发部分记忆丧失。由于发生失忆的时间距离交通事故的时间较远，因此不将交通事故考虑为记忆丧失的原因。脑部检查一切指标正常，因此具体记忆丧失原因不明。丧失的部分记忆中包括主治医师姓名、自己的工作和住所以及植入镇痛泵的病因。在镇痛泵内吗啡耗竭后的两个月内患者并未表现出疼痛加剧症状，因此在患者要求下取出了镇痛泵。8个月后患者依然仅有轻微疼痛反应。尽管有猜测认为，患者可能由于摔倒而伤及头部或是药物过量导致缺氧性脑损伤，但这种猜测并没有得到病理性证据的支持。此后，患者的失忆症状逐渐恶化，他无法记起自己的身份、亲人以及自己长年的腰背疼痛经历，同时，他不再抱怨腰背部或腿部疼痛，所有的阿片类药物彻底停用。两年后，患者恢复了部分记忆，并再次出现了腰背及腿部疼痛的症状，但并无恢复使用阿片类药物治疗的必要性。
上述两个病例都出现了严重的失忆症状，并且记忆的丧失与疼痛感的减弱有明显关联，同时都表现出阿片类药物依赖程度降低的情况，这让我们不得不思考这样几个问题：大脑究竟如何处理痛觉？痛觉记忆会对阿片类物质的使用和依赖有什么影响？那些会干扰记忆的措施对于缓解疼痛有怎样的作用？生理上的疼痛感能否通过对患者情绪的影响以及辅助心理学的治疗来得到缓解？
通常认为疼痛感是由实际部位的感受野接受到伤害性刺激而产生的，但其实情绪、记忆和心理因素同样也能影响痛觉的感受，幻肢痛(phantom pain)的病例就是表明记忆在痛觉中扮演重要作用的典型例子。并且有证据表明，疼痛感能促进未来的痛觉记忆，而且越强的疼痛感能在疼痛回忆中发挥越大的作用。现有的研究结果揭示，大脑的各个脑区确实在情绪、记忆和痛觉的相互联系中分工合作，发挥着不同的作用：初级体感皮层(primary somatosensory cortex)主要是负责编码伤害性疼痛的感觉组分，前扣带皮层(anterior cingulate cortex)主要负责处理疼痛的情感、情绪和恐惧组分，岛叶(insula)和杏仁核(amygdala)主要负责疼痛的记忆、感觉整合以及情感动机组分。
在研究记忆与慢性痛的关系时，对于记忆和阿片类药物的依赖和成瘾之间的研究也是不容忽视的重要一环。因为慢性痛患者通常还会表现出多种并发症，因此需要更周全的医疗护理和更多种镇痛类药物的使用，甚至在很多慢性痛患者中都存在阿片类镇痛药物的滥用的情况。之前提到的两名患者出现严重记忆力丧失的同时，也表现出明显的痛觉抑制以及阿片类药物依赖降低的情况，这就提示我们，疼痛、阿片类药物的依赖以及形成记忆的生理学机制可能是通过相同的神经信号通路。已有证据显示，记忆的形成和成瘾的建立在脑中很可能是通过相关谷氨酸能神经元建立的突触可塑性来介导的，并且成瘾模型已作为一种研究学习记忆的行为模型于2002年被建立。但在大脑中学习记忆与阿片类药物依赖的关系仍然很复杂，其中包含了奖励机制、动机整合机制和决策机制等等，并涉及多个脑区，如海马(hippocampus)、皮层(cerebral cortex)、纹状体(striatum)和杏仁核等，仍需要进行深入的研究。
遭受过长期剧烈疼痛折磨的患者在其伤痛部位接受治疗后，甚至生理上的伤痛已经愈合后，仍可能建立疼痛记忆，并且疼痛的初始记忆也会随着由疼痛感带来的情绪变化而加深加剧，继而让这种疼痛记忆变得更鲜活更强烈。前述两个病例的患者所经历的却是逆向的过程，他们很可能是通过记忆的改变来影响疼痛的感受。两名患者都经历了突发的失忆，同时在没有任何影像学可检测的生理性改变的情况下，出现了疼痛感的缓解甚至达到完全不疼痛的状态。这就提示我们大脑不同脑区的激活，以及神经元上不同受体的变化，如影响阿片类药物的大麻素受体的激活与分布改变，都可能影响到疼痛在脑中的处理、痛觉相关的情绪的建立和痛觉记忆的产生。而我们或许可以通过药物，如大麻素受体的激动剂，或是通过模拟癫痫放电的电休克疗法(electroconvulsive therapy, ECT)，来影响神经元的激活，同时抑制突触可塑性的建立，让特殊的学习记忆过程受到干扰，从而使得慢性痛的症状得到缓解。
Herta Flor通过对幻肢痛和疼痛在大脑中的处理过程的分析，提出了通过训练自己去“遗忘”疼痛的设想[3]。综合之前的多项研究，可以得出防止疼痛记忆形成的4个切入点：首先，必须尽可能早地通过药理学和心理学的干预手段对慢性痛进行预防，只有越早的预防，才能越有效地避免疼痛记忆的形成；其次，当生理上的伤害性刺激出现时，如截肢治疗后、病例1出现腹痛或病例2出现腰背腿痛，大脑皮层或其他痛觉处理相关脑区会出现激活或重组(reorganization)，这些激活和重组在未来可以尝试通过使用药物(如抑制性受体GABA的激动剂或兴奋性受体NMDA的拮抗剂)来进行有效的抑制；第三，通过心理学上的感觉描述训练能够使幻肢痛有效降低，那么让患者接受经过特殊设计的心理训练，或许能成为改善慢性痛症状的有效方法；第四，通过研究不同脑区的激活重组机制，如发现其中是通过哪种神经递质进行激活、什么受体兴奋起作用、或是通过怎样的激酶通路进行传导，然后可以使用有针对性的抑制剂来对脑区的激活重组进行控制，来达到缓解疼痛的目的。
研究疼痛的机制和慢性痛的治疗方法，除了可以最大程度缓解患者的病痛、改善患者及其家人的生活质量外，还能减少不必要的药物和医疗资源消耗。过去，我们对于疼痛的研究更多局限于感觉分辨成分的传递处理机制，因而针对涉及情绪体验的慢性疼痛的治疗手段非常有限。尽管心理学干预在这一方面有诸多尝试，但受限于我们对于心理因素如何参与其中的机制所知甚少，其效果也因人而异难以预测。而现在，认识到存在于慢性痛与学习记忆之间的相关性为生理学心理学联合疗法指出了一个很有前景的新方向。虽然我们对大脑的认知还有限，并且通过心理学和生理学方法从中枢层面来控制疼痛的研究尚处于起始阶段，但随着我们对于疼痛在大脑中处理机制的研究、对于学习记忆机制的研究、以及对于痛相关情绪形成机制的研究继续深入，我们有理由相信总有一天我们会攻克慢性痛这个难题，为广大饱受疼痛困扰的患者带来福音。

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通讯作者：肖晓　　E-mail:

引用本文：

肖晓. 一念放下，万般自在——能否训练自己去“遗忘”疼痛[J]. 生理学报 2011; 63 (3): 286-288.

肖晓. 一念放下，万般自在——能否训练自己去“遗忘”疼痛. Acta Physiol Sin 2011; 63 (3): 286-288 (in Chinese with English abstract).