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整合生理学：传统与未来

高峰^*, 范明

第四军医大学基础医学院生理学系，西安 710032；军事医学科学院基础医学研究所，北京 100850

摘要

编者按：本刊编委高峰教授和范明教授写的这篇关于“整合生理学”的文章，给我们中国的生理科学工作者提出了一个十分重要的课题，希望能引起读者们的注意。长期以来，生理学(以及其他生命科学学科)的研究是用“还原论”的思维和工作方法进行的，也就是从宏观到微观，把一个生物体还原到各个系统、器官、细胞，一直到分子、基因。但现在人们愈来愈清楚地认识到，单纯依靠还原论的研究对于生物体的认识仍旧是有局限性的；对于人体这样一个极其庞大、复杂的系统的认识，不仅需要分析性的研究，还必须进行整合性的研究。因此必须把还原论的思维和整体论的思维联系并且统一起来，促进在各个不同研究水平之间的相互联系，进行“转化性研究”，把在不同水平上对生命现象的认识整合起来，才能对生物体的功能得到完整的、整体的认识，进而解决人类的健康和疾病的各种问题。著名的瑞典生理学家Björn Folkow在1994年就疾呼：“整合生理学是真正的未来的生物学”。但是，将近20年过去了，整合生理学的研究还只能说是在起步的阶段。发展整合生理学，首先需要有生理科学工作者(以及生命科学各个学科和临床学科的学者)对它的意义和重要性的广泛共识，然而更重要的是进行转化性研究的具体实践。这里，需要生理科学和生命科学各个不同学科(包括临床学科)的学者和机构之间的广泛合作，获得充足的资助，进行大量的跨学科研究。对于进行整合生理学研究的学者来说，还需要有比以前更广阔的知识面、新的研究思路和假设，以及各种新的科学研究手段和技术。现在，有一些国家的科学家和科学研究领导层已经开始对发展转化性研究和整合生理学给予高度的重视，并采取了相应的措施。我们中国的生理科学工作者也必须赶快行动起来，对这样一个世界性的挑战制订出我们的战略方针，并落实到实际的行动。

整合生理学(integrative physiology)是指在经典生理学基础之上强调生理学之整合本质，基于机体整体、动态、联系的观点，综合利用现代跨学科研究方法，从基因、分子、细胞、组织器官到整体等不同层次和水平分析阐明机体功能活动的发生规律、调控及机制，揭示其与整体活动及环境行为等因素的关系或在疾病发生、发展中的作用。整合生理学强调自上而下、由宏至微的整体观，重视在机体内环境中分子、细胞、器官同层次间和不同层次之间的相互影响及其与机体功能的关系，以揭示复杂的生命现象。
1977~1978年美国物理学家A. S. Iberall在American Journal of Physiology连续发表系列文章，提出整合生理学概念及其研究方法[1]。著名生理学家、美国生物医学工程学会创始人F. E. Yates教授随后在该刊发表了题为“Integrative physiology as physical biology”的述评，在肯定这一理念的同时提出了该领域存在的一些重要问题。由于生理学是一门实验性科学，在当时背景下提出的这一概念还只是尝试用物理学等基于非生命系统的研究方法研究复杂生命系统，希望通过对机体低层次各构成单元功能的阐释来认识和推知整个系统的功能，解释生命有机体的复杂现象[2]。这种“整合”方式实际上就是还原论(reductionism)的思维方式，即认为现实生活中的每一种现象都可看成是更低级、更基本现象的集合体或组成物，因而可以从低级、基本形式研究和阐释高级运动形式的规律[3]。比如，要了解汽车是如何工作的，首先应明确各部件的作用及工作原理；他们认为人体犹如一辆汽车，认识机体要首先明确各器官的功能及其调节机制，在此基础上再予以整合完善。
生命科学进入20世纪80年代后期，随着分子生物学等大量新技术和方法的出现、尤其是转基因技术及各种模式动物的应用，受还原论的影响，生命科学的研究更聚焦于基因、分子水平的微观研究。其间令人惊叹的新发现层出不穷，尤其是破解“基因天书”作为标志性的成就，加深了对生命本质的认识，人们寄希望于这些新兴领域能给医学界带来一场根本性的革命，能为解决疾病问题带来曙光。科学家设想通过检测一个人携带的遗传基因缺陷，就可能预测他将来可能罹患何种疾病；而疾病的治疗过程似可简化为确定受损基因—修复该基因—治愈疾病这一新的“中心法则”。但令人遗憾的是，至今除极个别基因治疗成功案例外，大部分类似尝试都以失败告终；即便是单基因突变所致疾病，似也难以用单纯基因疗法治愈。近30年来人们一直试图寻找有关肿瘤、高血压、糖尿病等重大疾病相关基因的变异，期望找到这些疾病的根源，进而根治或预测疾病风险，在疾病发生前进行有效的诊治干预，但迄今结果令人失望。《纽约时报》发表的关于人类基因组计划10年回顾文章的标题干脆就是“10年已过，基因图谱对疾病治疗贡献甚微(A decade later, genetic map yields few new cures)” (http://www.nytimes.com/ 2010/06/13/health/research/13genome.html? pagewanted=1&_r=1&b)。研究显示，一方面，大多数的常见病都是多基因复杂性疾病，相关的易感基因基本都是微效基因(minor gene)，难以用于疾病的预测与诊断[4]；另一方面，作为开放的复杂系统，生命活动并非完全由基因本身决定，如表观遗传修饰调控就可使相同基因产生不同的表型和功能。反思得失，科学家们意识到细胞、分子、基因水平的微观、离体、孤立的研究脱离了机体内部的生理大环境以及心理、外环境等的影响因素，忽视了机体的整合机能，使之看似探究到了生命本质，实则“管中窥豹”；似乎揭示了疾病的发病机制，但仍离解决疾病问题相距甚远。国际生理科学联合会(IUPS)主席、英国牛津大学生理学系主任Denis Noble教授在其《生命的乐章-后基因组时代的生物学(The Music of Life-Biology beyond the Genome)》一书中写到：还原论的观点让我们错误地认为只要了解生物机体的最低层次的元素，就能推演出高层次的功能。实际上基因与机体功能之间并无一一对应关系；基因无法独立完成任何事情，他们只不过是生物机体使用的数据库而已，生命体不可能被还原成只是数据库的集合体[5]。
在此背景下，以Noble教授为代表的生理学家在90年代中期进一步提出了生理组学(Physiome)概念(physio-指life，-ome是“整体”之意)，其本质即整合生理学研究理念：强调整合思维和研究方式(integrative approach)，强调分析和阐述某一基因或细胞功能活动在整个机体中的作用、发生规律、影响因素以及同其它功能间的联系、互调机制等，强调只有回归到整体情况下阐明机体功能活动才是真实、有意义的[6, 7]。这实际上正是生理学研究的实质所在，即生理学一直强调的整体性、调控性和功能性。使用整合生理学这一概念，是传达一种延续生理学传统精髓但并非简单回归传统的理念。现今的整合生理学也不可能囿于传统的技术和方法，而是寻求跨学科并与其它学科的相互借鉴，是基于对机体各个层次以及层次之间的整合研究，是螺旋式的上升。在此不难看出，起初从还原论出发的物理学家的思路是自下至上、从局部到整体的简单整合，而当今生理学家则是基于对机体宏观认识(如内环境稳态)基础之上逐步深入到微观、再回归到整体功能，并尤其强调相互联系、相互影响的整合理念。
值得一提的是，早在1990年，我国生理学老前辈王志均先生就在《生理科学进展》撰文提醒生理学工作者要辨证看待当时生理学向细胞和分子水平发展的趋势，并明确指出“离体实验所得结果必须经过整体条件下的检验，才能成为生理学资料，否则可能会引向错误结论。应当把微观与宏观研究辨证结合，即一方面要进行深探隐微的微观研究，而另一方面还要进行完整机体以及机体与环境关系的宏观探察。这后一种研究具有‘登高远眺，目穷千里’的性质。若只有微观而无宏观，则失之狭隘；只有宏观而无微观，则流于空疏。只有二者的统一，才可达到学术的完美境界”[8]。这完美境界就应该是以整合的理念认识机体和解决疾病问题，最终造福人类。今日看来，王先生之高瞻远瞩，着实令人佩服。
2005年第35届国际生理科学联合会大会最具特色的专题是“从基因组到生理功能(From Genomes to Functions) ”。国际生理科学联合会前主席、美国 Wisconsin大学医学院生理系A. W. Cowley教授在大会上作了题为“生理学和基因组学——自然的伙伴”的报告(生理通讯 2005; 24: 49–50)，他认为在后基因组时代生理科学工作者的任务就是要把分子和细胞水平上的研究成果与整体水平的工作结合起来，力求加强“转化性研究”(translational research)，最终为有效解决健康和疾病问题提供更有价值的信息[9]。从当前各种组学研究越来越关注组学内部整合以及组学之间交融的趋势中，不难看出整合生理学在后基因组时代的重要意义。以整合生理学研究思路融合相关学科及各种组学知识解决生命科学问题是生理学面临的挑战，标志着21世纪生理学的发展方向[10]。
2008年国际生理科学联合会给予生理学新的定义(见IUPS网站主页：http://www.iups.org)：生理学是从分子到整体的各个水平研究机体功能及生命整合过程的科学，涉及所有生命体功能与进化、环境、生态以及行为的关系，旨在综合利用现代跨学科研究方法，并转化应用相关知识裨益人类、动物健康及生态系统(Physiology is the study of the functions and integrative processes of life at all levels of structural complexity between and including the molecular level through to that of the whole organism. It includes all organisms, and frames function in evolutionary, environmental, ecological and behavioral contexts. It embraces a cross-disciplinary approach to modern science, through which physiologists aim to achieve translation of this knowledge into the health of humans, animals and ecosystems.)。这实际上就是整合生理学之另一表述！这样看来，整合生理学与现代生理学的概念实乃“异曲同工”，它并非一个新的领域或学科，只是针对近年来生命科学研究过于聚焦微观之局限，更加强调机体整合特性。整合生理学概念的提出使生理学扩展到与细胞生物学、基因组学、蛋白质组学等多学科交叉融合认识生命现象，理解生命活动的网络调节机制，还使经典生理学通过功能研究在各种组学和医学之间搭起一座桥梁，是后基因组时代生理学的拓展与延伸。
与整合生理学相似的理念亦有其它表述，如国际生理科学联合会在其长期规划报告(Report of the Long Range Planning. http://physiology.jp/data/download/20080519100839.pdf) 中，就采用了现今似乎更时尚的“系统生物学”(systems biology)术语，而将“整合生理学”作为其替代词(alternative expression)。对此生理学界尚存异议，认为系统生物学虽然强调以整合的思维和研究方法研究机体的复杂性及各层次间的相互联系，但缺乏生理学在更高层次上对生命现象、生命基本生理特征的理解[如内环境稳态、调节系统及储备(homeostasis, regulated systems and redundancy)] [11–13]。但不论用什么术语来表示，以整体观来探究生命的本质应该是生命科学研究的基本理念，生理学在其中无疑扮演着最重要的角色。曾经有人担心生理学这门经典学科在当今愈来愈深入、愈微观的研究趋势中会渐渐远离生命科学研究的前沿，甚至可能面临被“肢解”、消亡的危险。这里引用美国著名生理学教育家D. U. Silverthorn的话回应这种担心：只要有生命的存在，生理学就不会消亡[14]。生理学作为生命科学的基石之一，与医学的发展密不可分，曾经对近、现代医学做出过巨大贡献(医学领域诺贝尔奖至今仍被称为“诺贝尔生理学或医学奖”)；生理学的整体思维观可能是当今生命科学研究突破瓶颈、解决疾病问题的提挈，并将继续对未来医学研究和发展产生重要影响。

整合生理学：传统与未来

高峰^*, 范明

第四军医大学基础医学院生理学系，西安 710032；军事医学科学院基础医学研究所，北京 100850

Abstract

编者按：本刊编委高峰教授和范明教授写的这篇关于“整合生理学”的文章，给我们中国的生理科学工作者提出了一个十分重要的课题，希望能引起读者们的注意。长期以来，生理学(以及其他生命科学学科)的研究是用“还原论”的思维和工作方法进行的，也就是从宏观到微观，把一个生物体还原到各个系统、器官、细胞，一直到分子、基因。但现在人们愈来愈清楚地认识到，单纯依靠还原论的研究对于生物体的认识仍旧是有局限性的；对于人体这样一个极其庞大、复杂的系统的认识，不仅需要分析性的研究，还必须进行整合性的研究。因此必须把还原论的思维和整体论的思维联系并且统一起来，促进在各个不同研究水平之间的相互联系，进行“转化性研究”，把在不同水平上对生命现象的认识整合起来，才能对生物体的功能得到完整的、整体的认识，进而解决人类的健康和疾病的各种问题。著名的瑞典生理学家Björn Folkow在1994年就疾呼：“整合生理学是真正的未来的生物学”。但是，将近20年过去了，整合生理学的研究还只能说是在起步的阶段。发展整合生理学，首先需要有生理科学工作者(以及生命科学各个学科和临床学科的学者)对它的意义和重要性的广泛共识，然而更重要的是进行转化性研究的具体实践。这里，需要生理科学和生命科学各个不同学科(包括临床学科)的学者和机构之间的广泛合作，获得充足的资助，进行大量的跨学科研究。对于进行整合生理学研究的学者来说，还需要有比以前更广阔的知识面、新的研究思路和假设，以及各种新的科学研究手段和技术。现在，有一些国家的科学家和科学研究领导层已经开始对发展转化性研究和整合生理学给予高度的重视，并采取了相应的措施。我们中国的生理科学工作者也必须赶快行动起来，对这样一个世界性的挑战制订出我们的战略方针，并落实到实际的行动。

整合生理学(integrative physiology)是指在经典生理学基础之上强调生理学之整合本质，基于机体整体、动态、联系的观点，综合利用现代跨学科研究方法，从基因、分子、细胞、组织器官到整体等不同层次和水平分析阐明机体功能活动的发生规律、调控及机制，揭示其与整体活动及环境行为等因素的关系或在疾病发生、发展中的作用。整合生理学强调自上而下、由宏至微的整体观，重视在机体内环境中分子、细胞、器官同层次间和不同层次之间的相互影响及其与机体功能的关系，以揭示复杂的生命现象。
1977~1978年美国物理学家A. S. Iberall在American Journal of Physiology连续发表系列文章，提出整合生理学概念及其研究方法[1]。著名生理学家、美国生物医学工程学会创始人F. E. Yates教授随后在该刊发表了题为“Integrative physiology as physical biology”的述评，在肯定这一理念的同时提出了该领域存在的一些重要问题。由于生理学是一门实验性科学，在当时背景下提出的这一概念还只是尝试用物理学等基于非生命系统的研究方法研究复杂生命系统，希望通过对机体低层次各构成单元功能的阐释来认识和推知整个系统的功能，解释生命有机体的复杂现象[2]。这种“整合”方式实际上就是还原论(reductionism)的思维方式，即认为现实生活中的每一种现象都可看成是更低级、更基本现象的集合体或组成物，因而可以从低级、基本形式研究和阐释高级运动形式的规律[3]。比如，要了解汽车是如何工作的，首先应明确各部件的作用及工作原理；他们认为人体犹如一辆汽车，认识机体要首先明确各器官的功能及其调节机制，在此基础上再予以整合完善。
生命科学进入20世纪80年代后期，随着分子生物学等大量新技术和方法的出现、尤其是转基因技术及各种模式动物的应用，受还原论的影响，生命科学的研究更聚焦于基因、分子水平的微观研究。其间令人惊叹的新发现层出不穷，尤其是破解“基因天书”作为标志性的成就，加深了对生命本质的认识，人们寄希望于这些新兴领域能给医学界带来一场根本性的革命，能为解决疾病问题带来曙光。科学家设想通过检测一个人携带的遗传基因缺陷，就可能预测他将来可能罹患何种疾病；而疾病的治疗过程似可简化为确定受损基因—修复该基因—治愈疾病这一新的“中心法则”。但令人遗憾的是，至今除极个别基因治疗成功案例外，大部分类似尝试都以失败告终；即便是单基因突变所致疾病，似也难以用单纯基因疗法治愈。近30年来人们一直试图寻找有关肿瘤、高血压、糖尿病等重大疾病相关基因的变异，期望找到这些疾病的根源，进而根治或预测疾病风险，在疾病发生前进行有效的诊治干预，但迄今结果令人失望。《纽约时报》发表的关于人类基因组计划10年回顾文章的标题干脆就是“10年已过，基因图谱对疾病治疗贡献甚微(A decade later, genetic map yields few new cures)” (http://www.nytimes.com/ 2010/06/13/health/research/13genome.html? pagewanted=1&_r=1&b)。研究显示，一方面，大多数的常见病都是多基因复杂性疾病，相关的易感基因基本都是微效基因(minor gene)，难以用于疾病的预测与诊断[4]；另一方面，作为开放的复杂系统，生命活动并非完全由基因本身决定，如表观遗传修饰调控就可使相同基因产生不同的表型和功能。反思得失，科学家们意识到细胞、分子、基因水平的微观、离体、孤立的研究脱离了机体内部的生理大环境以及心理、外环境等的影响因素，忽视了机体的整合机能，使之看似探究到了生命本质，实则“管中窥豹”；似乎揭示了疾病的发病机制，但仍离解决疾病问题相距甚远。国际生理科学联合会(IUPS)主席、英国牛津大学生理学系主任Denis Noble教授在其《生命的乐章-后基因组时代的生物学(The Music of Life-Biology beyond the Genome)》一书中写到：还原论的观点让我们错误地认为只要了解生物机体的最低层次的元素，就能推演出高层次的功能。实际上基因与机体功能之间并无一一对应关系；基因无法独立完成任何事情，他们只不过是生物机体使用的数据库而已，生命体不可能被还原成只是数据库的集合体[5]。
在此背景下，以Noble教授为代表的生理学家在90年代中期进一步提出了生理组学(Physiome)概念(physio-指life，-ome是“整体”之意)，其本质即整合生理学研究理念：强调整合思维和研究方式(integrative approach)，强调分析和阐述某一基因或细胞功能活动在整个机体中的作用、发生规律、影响因素以及同其它功能间的联系、互调机制等，强调只有回归到整体情况下阐明机体功能活动才是真实、有意义的[6, 7]。这实际上正是生理学研究的实质所在，即生理学一直强调的整体性、调控性和功能性。使用整合生理学这一概念，是传达一种延续生理学传统精髓但并非简单回归传统的理念。现今的整合生理学也不可能囿于传统的技术和方法，而是寻求跨学科并与其它学科的相互借鉴，是基于对机体各个层次以及层次之间的整合研究，是螺旋式的上升。在此不难看出，起初从还原论出发的物理学家的思路是自下至上、从局部到整体的简单整合，而当今生理学家则是基于对机体宏观认识(如内环境稳态)基础之上逐步深入到微观、再回归到整体功能，并尤其强调相互联系、相互影响的整合理念。
值得一提的是，早在1990年，我国生理学老前辈王志均先生就在《生理科学进展》撰文提醒生理学工作者要辨证看待当时生理学向细胞和分子水平发展的趋势，并明确指出“离体实验所得结果必须经过整体条件下的检验，才能成为生理学资料，否则可能会引向错误结论。应当把微观与宏观研究辨证结合，即一方面要进行深探隐微的微观研究，而另一方面还要进行完整机体以及机体与环境关系的宏观探察。这后一种研究具有‘登高远眺，目穷千里’的性质。若只有微观而无宏观，则失之狭隘；只有宏观而无微观，则流于空疏。只有二者的统一，才可达到学术的完美境界”[8]。这完美境界就应该是以整合的理念认识机体和解决疾病问题，最终造福人类。今日看来，王先生之高瞻远瞩，着实令人佩服。
2005年第35届国际生理科学联合会大会最具特色的专题是“从基因组到生理功能(From Genomes to Functions) ”。国际生理科学联合会前主席、美国 Wisconsin大学医学院生理系A. W. Cowley教授在大会上作了题为“生理学和基因组学——自然的伙伴”的报告(生理通讯 2005; 24: 49–50)，他认为在后基因组时代生理科学工作者的任务就是要把分子和细胞水平上的研究成果与整体水平的工作结合起来，力求加强“转化性研究”(translational research)，最终为有效解决健康和疾病问题提供更有价值的信息[9]。从当前各种组学研究越来越关注组学内部整合以及组学之间交融的趋势中，不难看出整合生理学在后基因组时代的重要意义。以整合生理学研究思路融合相关学科及各种组学知识解决生命科学问题是生理学面临的挑战，标志着21世纪生理学的发展方向[10]。
2008年国际生理科学联合会给予生理学新的定义(见IUPS网站主页：http://www.iups.org)：生理学是从分子到整体的各个水平研究机体功能及生命整合过程的科学，涉及所有生命体功能与进化、环境、生态以及行为的关系，旨在综合利用现代跨学科研究方法，并转化应用相关知识裨益人类、动物健康及生态系统(Physiology is the study of the functions and integrative processes of life at all levels of structural complexity between and including the molecular level through to that of the whole organism. It includes all organisms, and frames function in evolutionary, environmental, ecological and behavioral contexts. It embraces a cross-disciplinary approach to modern science, through which physiologists aim to achieve translation of this knowledge into the health of humans, animals and ecosystems.)。这实际上就是整合生理学之另一表述！这样看来，整合生理学与现代生理学的概念实乃“异曲同工”，它并非一个新的领域或学科，只是针对近年来生命科学研究过于聚焦微观之局限，更加强调机体整合特性。整合生理学概念的提出使生理学扩展到与细胞生物学、基因组学、蛋白质组学等多学科交叉融合认识生命现象，理解生命活动的网络调节机制，还使经典生理学通过功能研究在各种组学和医学之间搭起一座桥梁，是后基因组时代生理学的拓展与延伸。
与整合生理学相似的理念亦有其它表述，如国际生理科学联合会在其长期规划报告(Report of the Long Range Planning. http://physiology.jp/data/download/20080519100839.pdf) 中，就采用了现今似乎更时尚的“系统生物学”(systems biology)术语，而将“整合生理学”作为其替代词(alternative expression)。对此生理学界尚存异议，认为系统生物学虽然强调以整合的思维和研究方法研究机体的复杂性及各层次间的相互联系，但缺乏生理学在更高层次上对生命现象、生命基本生理特征的理解[如内环境稳态、调节系统及储备(homeostasis, regulated systems and redundancy)] [11–13]。但不论用什么术语来表示，以整体观来探究生命的本质应该是生命科学研究的基本理念，生理学在其中无疑扮演着最重要的角色。曾经有人担心生理学这门经典学科在当今愈来愈深入、愈微观的研究趋势中会渐渐远离生命科学研究的前沿，甚至可能面临被“肢解”、消亡的危险。这里引用美国著名生理学教育家D. U. Silverthorn的话回应这种担心：只要有生命的存在，生理学就不会消亡[14]。生理学作为生命科学的基石之一，与医学的发展密不可分，曾经对近、现代医学做出过巨大贡献(医学领域诺贝尔奖至今仍被称为“诺贝尔生理学或医学奖”)；生理学的整体思维观可能是当今生命科学研究突破瓶颈、解决疾病问题的提挈，并将继续对未来医学研究和发展产生重要影响。

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通讯作者：高峰　　E-mail: fgao@fmmu.edu.cn

引用本文：

高峰, 范明. 整合生理学：传统与未来[J]. 生理学报 2012; 64 (3): 346-348.

高峰, 范明. 整合生理学：传统与未来. Acta Physiol Sin 2012; 64 (3): 346-348 (in Chinese with English abstract).