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绵羊分娩启动机制对解析人类分娩启动机制的启示

孙刚^*

复旦大学生命科学学院，上海 200433

Abstract

人类生命在子宫内孕育的足月时间约为280天，足月妊娠对于个体发育和健康非常重要。不足37周出生的胎儿即早产儿不仅死亡率高，而且存活下来的胎儿往往存在各种健康问题， 属于器质性的后遗症在出生时即可发现，但有些由表观遗传学修饰导致的慢性疾病在出生时则不易被发现。近几年，我国新生儿早产的发生率持续增长，接近7%~15%， 这意味着我国每年有不少于150万的早产儿出生。目前，尚缺乏防治新生儿早产的有效手段，主要原因是人类分娩启动的机制尚未完全解析，因此解析人类分娩启动机制、寻找有效防治新生儿早产途径对提高我国的人口素质意义重大。
绵羊整体实验显示，胎儿肾上腺皮质来源的糖皮质激素是分娩启动的关键激素。生活常识告诉人们，压力大、情绪紧张等应激行为是导致早产的危险因素，糖皮质激素正是应激反应的主要激素，根据糖皮质激素在绵羊分娩启动中的作用，我们有理由推测糖皮质激素在人类分娩启动中也可能发挥着重要作用。除了母体过多应激行为可以导致早产外，临床上也观察到将糖皮质激素注射到过期妊娠孕妇羊水里可以诱发分娩，提示糖皮质激素在人类分娩中的确起着非常重要的作用。不同于绵羊胎儿的肾上腺皮质，人类胎儿的肾上腺皮质以产生脱氢表雄酮为主、糖皮质激素为辅；胎盘雌激素的合成依赖于此来源的脱氢表雄酮，而不是像绵羊胎盘可以直接利用孕激素合成雌激素。那么在人类分娩启动中糖皮质激素来自何处？除了母体和胎儿肾上腺提供部分糖皮质激素外，我们和其他学者的研究都表明，胎膜也是人类妊娠晚期糖皮质激素的重要来源。我们发现此处大量表达11β-羟基类固醇脱氢酶I型 (11β-HSD1)，此酶可以将无活性的糖皮质激素代谢产物转化为有活性的糖皮质激素。胎膜11β-HSD1的表达量随孕期逐渐增加，并且受糖皮质激素本身的正反馈调控[1]。感染导致的绒毛膜羊膜炎是新生儿早产的最常见原因，我们发现促炎性细胞因子与糖皮质激素协同诱导胎膜11β-HSD1的表达，提示绒毛膜羊膜炎症时胎膜组织局部产生的糖皮质激素的量进一步增加 [2]。
糖皮质激素主要通过促进绵羊胎盘前列腺素的合成和孕激素向雌激素的转化启动分娩。在人类分娩启动中糖皮质激素是否具有类似的作用？我们的研究发现，胎膜的羊膜成纤维细胞是人类妊娠晚期前列腺素的主要来源，糖皮质激素对羊膜成纤维细胞前列腺素合成的关键酶磷脂酶A2 (cPLA2)和COX2表达都具有强烈的诱导作用，此作用与糖皮质激素激活Gαs-cAMP-PKA-CREB信号转导途径有关[3,4]。我们根据糖皮质激素和促炎性细胞因子诱导胎膜11β-HSD1、cPLA2和COX2表达的事实，提出在妊娠晚期胎膜存在糖皮质激素和前列腺素生成的正反馈环路，此环路可以被炎症进一步加强。 糖皮质激素通过诱导绵羊胎盘P450 C17羟化酶的表达促进孕激素向雌激素的转化，而人类胎盘并不表达P450 C17羟化酶，那么糖皮质激素是否就因此失去了此方面的作用？研究发现，人类胎盘合成大量的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，这是低等动物胎盘不存在的现象，而且糖皮质激素“反常”促进胎盘CRH的合成。这里“反常”二字的含义主要是相对于通常条件下糖皮质激素反馈性抑制下丘脑CRH的合成而言。胎盘合成的CRH可以进入到胎儿体内促进胎儿肾上腺皮质分泌脱氢表雄酮，从而导致胎盘雌激素的合成增加。因此，在人类妊娠晚期，糖皮质激素可能间接通过胎盘CRH促进“胎儿-胎盘单位”雌激素的合成。
妊娠晚期孕激素的下降与雌激素的上升对于分娩的启动同等重要，但由于人类胎盘不能利用孕激素合成雌激素，因此妊娠晚期出现了孕激素和雌激素水平同时升高的奇怪现象。那么人类妊娠晚期孕激素的作用是如何发生撤退从而为分娩启动提供氛围的呢？目前的研究认为，虽然人类妊娠晚期孕激素水平没有下降，但其维持子宫平滑肌静息的功能出现下降，此即所谓的“孕激素功能性撤退”假说。此假说内容包括孕激素受体亚型比率的改变和功能的改变。我们和其他学者研究发现，妊娠晚期高浓度的糖皮质激素环境除了可以通过与孕激素竞争受体导致孕激素作用下降外，还可能通过促进前列腺素的合成导致孕激素受体亚型比率的改变[5]。因此，糖皮质激素在人类妊娠晚期孕激素的功能性撤退中也可能起着举足轻重的作用。
总之，人类与绵羊的分娩启动机制既有共同点又有不同点。共同点包括分娩启动前的孕激素作用的减弱、雌激素和前列腺素合成和作用的加强，但人类的孕激素作用减弱机制和雌激素合成机制均不同于绵羊。在绵羊分娩启动中，胎儿肾上腺来源的糖皮质激素扮演着开启“闸门”的重要角色，而人类胎儿肾上腺却以产生脱氢表雄酮为主。虽然母体肾上腺、胎儿肾上腺和胎膜来源的糖皮质激素在人类妊娠晚期都趋于增加，并参与了孕激素撤退、雌激素和前列腺素合成增加等过程，但必须指出的是人类分娩的启动过程远较绵羊复杂，糖皮质激素可能还需要与其它参与分娩的激素协同作用，才能够完成妊娠晚期胎儿、胎盘和母体子宫平滑肌的协调一致和分娩的成功启动 。

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孙刚. 绵羊分娩启动机制对解析人类分娩启动机制的启示. Acta Physiol Sin 2011; 63 (2): 187-188 (in Chinese with English abstract).